Стоп - старение! Ученые за радикальные меры

Охотники за белками

Как бы то ни было, все сходятся во мнении, что искать причину нужно на уровне молекул. Что происходит в клетках организма с возрастом? Как меняется их функционирование?

"Наша лаборатория создана совместно с Вадимом Гладышевым, профессором Гарвардской школы медицины, на средства гранта правительства России в 2017 году. Ее первая главная задача — изучение биосинтеза белка в стареющих клетках. Дело в том, что на этот процесс уходит порядка 80 процентов энергии клетки", — объясняет Сергей Дмитриев.

Белки — строительный материал организма, неудивительно, что клетки заботятся в первую очередь об их производстве. В каждой клетке постоянно синтезируется множество белков, согласно информации, закодированной в ДНК. Сначала последовательность определенного гена считывается в молекулу матричной РНК (мРНК), затем специальные молекулярные машины — рибосомы — синтезируют с нее белок, закодированный в считанном гене. Причем белок должен быть правильно свернут и уложен.

Чтобы посмотреть, как меняется биосинтез белка, ученые применили очень сложный современный метод, позволяющий фиксировать все реакции по синтезу белков в клетке — составлять рибосомный профайлинг.

"Мы работали с тканями печени и почки мыши, смотрели, какие именно матричные РНК читались рибосомами. Одна мРНК соответствует чаще всего одному гену, всего в ДНК десятки тысяч генов, значит, у каждого типа клеток — свой набор из тысяч мРНК. Мы сделали "мгновенные снимки" наборов мРНК в органах мышей разного возраста — от одного до 32 месяцев — и получили системную картину. Оказалось, что у мышей с годами все хуже работают те мРНК, с которых синтезируются компоненты самих рибосом. У молодой особи молекулярный аппарат для биосинтеза белков активно нарабатывается. В пожилом возрасте этот процесс затухает, в клетке появляется много испорченных белков. Разумеется, такой важный процесс не может не оказывать влияния на функции организма и, скорее всего, становится одной из причин", — продолжает ученый.

Биосинтез белка. Слева процесс транскрипции — считывания с ДНК информации посредством РНК, производство рибосомы — молекулярной машины по синтезу белков; справа — процесс трансляции, то есть синтеза белков рибосомой, согласно считанному коду. Со временем биосинтез белка в клетке замедляется, ломается, накапливается все больше неправильных белков.

Остановись, старение

На подавление биосинтеза белка направлено большое количество экспериментов по продлению жизни. Сделать это можно и с помощью диеты. Известнее всего рационы питания с ограничением калорий, а также с добавлением лекарств, например, рапамицина, влияющих на активность определенных регуляторов.

Биосинтез белка в клетке контролируется на нескольких уровнях, одни из главных игроков — киназа mTOR.

"Она служит хабом, ключевым регулятором клеточного метаболизма, чувствует, есть у клетки пища или нет, в первую очередь аминокислоты — "кирпичики", из которых строятся белки. В зависимости от этого она повышает или подавляет активность белкового синтеза. Так вот, рапамицин опосредованно блокирует действие mTOR, а та "выключает" производство компонентов рибосомы. Получается, что клетки начинают синтезировать меньше белка, поврежденные продукты накапливаются медленнее, и это немного замедляет старение, если рассматривать его как накопление поломок", — говорит Сергей Дмитриев.

Действие рапамицина показано на животных, однако применять его к человеку пока рано: препарат имеет серьезные побочные эффекты, ведь его изначально использовали как иммуносупрессор при трансплантации. Опыты на людях-добровольцах идут в Сингапуре, но пока положительных результатов нет.

"Лично я считаю этот путь неправильным. Действительно, в молодом организме биосинтез белка идет быстро, в старом — медленно. Если хотим продлить жизнь и давим белковый синтез, получается абсурд: из молодого организма делаем старый", — подчеркивает ученый.

Он полагает, что этим путем нельзя увеличить продолжительность жизни более чем на 20-30 процентов. Причем изрядную часть времени человек будет находиться в стареющем состоянии.

"Я думаю, это паллиатив, просто отодвигающий грустный финал".

Рождение и смертность

Ученые под руководством Вадима Гладышева попытались объяснить с помощью старения кривую смертности людей.

Исходя из того, что старение — это накопление молекулярного "мусора" в клетках и тканях , в том числе поломок в ДНК (которые, в отличие от синтеза неправильных белков, неустранимы), оно фактически начинается сразу после рождения. Соответственно, кривая смертности должна идти от точки отсчета координат плавно вверх. На самом деле у кривой U-образная форма: смертность очень высока с момента зачатия, к девяти годам сходит на нет и затем плавно растет с возрастом.

"Выходит, человек родился старым, а потом молодеет? Но это абсурд", — комментирует Дмитриев.

Сотрудница лаборатории Эльвира Кинзина с коллегами проанализировала открытые данные о том, как накапливаются повреждения и мутации с возрастом. Оказалось, что, как и теоретическая кривая смертности, плавно нарастают. Значит, с их помощью реальный график не объяснить.

"Мы предположили, что высокая смертность в период от зачатия до девяти-десяти лет отражает отбор неудачных генетических сочетаний. Большинство эмбрионов, вообще говоря, погибает не родившись. Например, до стадии имплантации из всех оплодотворенных яйцеклеток не доживает 60-70 процентов. Многие зародыши погибают после прикрепления. Затем смертность снижается и к девяти годам прекращается, и вот тогда на первый план выходит фактор старения", — объясняет ученый.

Омоложение до нуля

"Быть может, чтобы перевести организм из старого состояния в молодое, надо, наоборот, усилить биосинтез белка? Надо, чтобы клетка взбодрилась, начала интенсивно нарабатывать новые молекулы и в то же время быстрее убирать накопленный "мусор", как бы самообновилась. Если научиться запускать оба эти процесса одновременно, то тогда. наверное, можно рассчитывать на существенное увеличение продолжительности жизни", — рассуждает Дмитриев.

Способ самообновления клетки есть, это факторы Яманаки: вещества, которые переключают гены в ДНК, заставляя взрослые, оформившиеся клетки превращаться в эмбриональные, с биохимической точки зрения их возраст — ноль. Японский ученый Синъя Яманака, открывший этот метод, получил в 2012 году Нобелевскую премию.

Проблема в том, что омолодившиеся клетки (их называют индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками, ИПСК) теряют специализацию, то есть забывают, что они были, например, клетками печени или мышцы. Если такую операцию по омоложению выполнить с клетками во взрослом организме или подсадить ему ИПСК, это приведет к опухоли.

"Данный процесс пока не научились как следует контролировать, хотя позитивные результаты есть. Но я опять же считаю это искусственным способом. А ведь у нас есть природный механизм — клетки зародышевой линии. Они остаются у человека на протяжении всей жизни и дают начало потомству. Удивительно то, что в исключительных случаях: из них даже у человека в возрасте 60 или 70 лет, как у Чарли Чаплина, могу получиться организмы с возрастом ноль", — отмечает ученый.

Клетки зародышевой линии образуются с самого начала и стареют вместе с человеком — хотя и немного по другой траектории. Как и во всех клетках, с годами там накапливаются повреждения, "мусор". Но затем они генерируют половые клетки, которые после слияния делятся и дают начало новому организму, возраст которого обнулен. Пока непонятно, в какой момент и как происходит это омоложение. Не исключено, как считает Вадим Гладышев, что при делении и росте эмбрион сильно увеличивается в объеме и этот "мусор" растворяется, разводится до минимальной концентрации.

Сергею Дмитриеву ближе мысль о специальной программе, которая включается в нужный момент, при этом стираются все химические метки в ДНК, которые влияют на активность генов и начинает обновляться белковый состав клетки. А может быть, действует что-то другое.

"В любом случае, я думаю, именно этот процесс сейчас и нужно активно изучать", — заключает молекулярный биолог.